Notes sur les thymorégulateurs

Les notes et références sont écrites par un groupe de travail et sont bien sûr SGDG (1)

Les principaux documents de référence sont indiqués en fin. Il n'est pas question d'être exhaustif sur un tel sujet, aussi a-t-on privilégié les documents récents faisant autorité (AMM, notices fabricants, avis commission de transparence, etc..) et les documents en français. La presse de vulgarisation médicale a été volontairement écartée.

Le chapitre des médicaments efficaces contre la maladie bipolaire a déjà été traité en très grande partie dans la conférence 3 consacrée au traitement des épisodes dépressifs par les antidépresseurs, avec accent sur les dépressions bipolaires. et la conférence 5 traitement des accès maniaques. par les neuroleptiques. Les thymorégulateurs sont actifs contre les épisodes dépressifs et maniaques, mais ont surtout la propriété de prévenir les récidives des épisodes.

La conférence sur les thymorégulateurs   est celle qui souléve le plus d'analyses complémentaires. C'est pour cela que trois pages dérivées ont été scindées de la page mére :

    *       le médicament, le bipolaire et son psy. sur le contexte du traitement des bipolaires
    *      le parfait thymorégulateur pour définir ce qu'est un thymorégulateur.
    *      l'espace-temps de l'action des thymorégulateurs

UN CONTEXTE DIFFICILE
Le traitement des troubles bipolaires se fait dans un environnement très hostile : un malade rétif, des médecins ou psy. aux compétences incertaines, un diagnostic difficile et quelques effets secondaires.

Le trouble bipolaire est une maladie très grave nécessitant un traitement médicamenteux continu par thymorégulateur. En plus d'une grande souffrance, les risques en sont le suicide en phase dépressive, un millier par an, et les délits en phase maniaque (les chèques sans provision sont les plus fréquents). Si les crimes sont très rares, ils existent, l'excitation maniaque accentuant les tendances sous-jacentes de la personnalité et faisant sauter les inhibitions sociales, de la même manière que l'alcool (les conférences en font peu mention pour "déstigmatiser" les troubles bipolaires). La désocialisation (famille, travail) est très importante. C'est le contre-exemple parfait pour les théories d'"anti-psychiatrie" .

Le diagnostic est difficile, particulièrement à l'adolescence. Il est impossible de différencier à l'entretien, sans historique précis et détaillé pour lequel l'aide de l'entourage est essentiel, les symptômes des troubles bipolaires de ceux d'une dépression simple (pour les TBII), de ceux de la schizophrénie (pour les TBI), des troubles schizo-affectifs ou des troubles borderline.

1). Les psychiatres et psychanalystes "qui se refusent à traiter les troubles graves de l'humeur par la médication, même devant l'évidence clairement démontrée que le lithium et les antidépresseurs sont beaucoup plus efficaces que la seule psychothérapie" (K.R.Jamison). L'affaire Althusser pour la France en est une tragique illustration.

2). La guerre que les malades mènent contre les médicaments ( le lithium en particulier). "J'avais réuni une armée de raisons pour former une forte ligne de résistance à la prise de médicaments. Certaines de ces raisons étaient de nature psychologique. D'autres tenaient aux effets secondaires" et "Les aspects psychologiques pesaient bien plus lourd que les effets secondaires dans ma résistance prolongée au lithium" (K.R.Jamison).

En cherchant un peu un(e) bipolaire peut toujours trouver sur Paris un psychiatre (orientation psychanalytique) qui non seulement l'approuvera mais également considérera comme un signe de santé mentale retrouvée de "s'affranchir des béquilles médicamenteuses" ou "d'enlever la camisole chimique", le dit psychiatre ayant entendu parler pendant 20 mn au cours de sa formation de médecin des troubles bipolaires (ou PMD) ! "Je n'ai aucune indulgence pour les beaux esprits, surtout psychiatres et psychologues, qui s'opposent au traitement médical des maladies psychiatriques .. sans l'ombre d'un doute la psychose maniaco-depressive est une maladie organique : à de très rares exceptions, le traiter hors médication est une faute professionnelle"(K.R.Jamison). Quand on a eu à "supporter" 6 mois de dépression mélancolique dues à un arrêt du lithium ou un suicide, la compétence de certains psychiatres français semble avoir été obtenue dans une pochette surprise : les articles scientifiques de démonstration de l'efficacité du lithium en prévention datent de 1967 et 1970 (cf références). Les thymorégulateurs sont plutôt sous-utilisés que sur-utilisés : en France un bipolaire est diagnostiqué 8 ans en moyenne après le début de sa maladie. Ce n'est pas le cas pour les tranquillisants et anti-dépresseurs dont l'usage est plus répandu en France que dans les pays voisins.

Quand aux psychanalystes, ils devraient relire Freud ou Lacan, pour limiter leur intervention aux névroses , ou ils peuvent être efficaces. Pour les malades bipolaires (une psychose) ils sont au mieux nuisibles au malade et à son entourage et criminels, quand leur patient se suicide.

Un autre sujet de débat (sur le net, pas chez les spécialistes) concerne l'électro-narcose ou ECT. Cette forme de traitement, efficace sur les cas résistants, a maintenant comme seul effet secondaire les troubles passagers de la mémoire à court terme. Les premières ECT provoquaient des contractions musculaires spectaculaires, reprises dans des films comme "Vol au-dessus d'un nid de coucou" ou "un homme d'exception". Elle est stigmatisée par de nombreux sites internet comme étant une forme élaborée de torture et de réduction de la personnalité. C'est un traitement rapide (un mois avec un moyenne de 10 ECT) dont le domaine d'utilisation s'élargit après une longue eclipse (cf le livre de souvenirs de Pierre Deniker).

En schématisant, devant des dépressions profondes seront prescrits des anti-dépresseurs. Après 2 ou 3 EDM sans causes évidentes, un (bon) psychiatre essaira le lithium en prévention ( c'est ce que préconise le DSM III, s'il l'a lu) ou un autre thymorégulateur et en désespoir de cause des ECT.

Le traitement des accès de manie est l'occasion de pratiques navrantes. Quand ils ne font pas l'objet de poursuites judiciaires et du "traitement" sommaire carcéral, les malades peuvent être enfermés d'office (HDT ou plus hypocritement HO) et faire l'objet d'un traitement qui les réduit à l'état de zombie (clopixol par exemple). L'usage des HO et HDT est de deux à quatre fois plus fréquent en France que dans les autres pays. Quand aux garanties des droits du malade, elles sont réduites à l'état de trace par l'irresponsabilité administrative, dont le préfet et l'agent comptable du trésor ne sont que très exceptionellement responsables et jamais coupables.

   - L'occultation des signes de la manie par le patient.
   - La non-implication des membres de la famille dans le processus de diagnostic
   - La mauvaise connaissance par le clinicien des symptômes de la manie". Ghaemi N, Sachs GS, Goodwin FK. (World J Biol Psychiatry. 2000 Apr;1(2):65-74.)
                                            Plus de détails : le médicament, le bipolaire et son psy.

Quel est le niveau de "stabilisation" induit par les thymorégulateurs et comment est-il véçu ?. La première priorité pour les médecins (et la famille !) est de ne plus revivre ces cycles infernaux excitation maniaque (ou hypomanie pour certains) suivis de dépression. C'est extraordinaire de voir pour la première fois un malade reprendre petit à petit une vie normale après avoir été "stabilisé".

Mais le(la) malade ressent la "stabilisation" comme un arasement, un rabotage de ses capacités cognitives et mémorielles. C'est pour une grande part une illusion, due au souvenir de la manie qui accélère tous les processus. Mais ce n'est pas qu'une illusion. Les thymorégulateurs fixent le "rythme" des processus mentaux à un niveau un peu plus bas qu'avant la maladie (sauf le lamictal, parait-il).
En plus de "forcer" le niveau moyen de l'humeur, les thymorégulateurs limitent l'amplitude des micro-variations de l'humeur. Le(la) stabilisé a une impression d'indifférence par rapport à son environnement, d'émoussement émotionnel. Il y a là encore une part d'illusion : le(la) stabilisé se souvient des moments ou ses réactions étaient immédiates et clouaient le bec des autres. Il se souvient moins des moments ou ses réactions immédiates blessaient son entourage.

Alors que faire et que dire ? Une manière d'aborder le problème est celle observée avec le ralentissement des fonctions dues à la vieillesse (qui commence à quinze ans pour les fonctions intellectuelles..). Le ralentissement des fonctions oblige à être moins tacticien et plus stratége, à réfléchir à ses paroles et à ses actions et à prévoir leur impact sur son entourage. Ce n'est pas forcément moins efficace dans un milieu professionnel compétitif. Celui à qui une réunion donne raison est plus souvent celui qui l'a préparée soigneusement que celui(celle) qui a une grande gueule ou qui fait rire l'assistance. Pour résoudre un problème complexe, il vaut mieux l'avoir soigneusement analysé et compris que de procéder par essais et par erreurs dans l'excitation et la pression immédiate (les projets informatiques novateurs fournissent un champ d'observation fabuleux pour observer tous les gachis possibles).

    Il faut aussi apprendre à "terminer" ses projets, à aller jusqu'au bout, à monter jusqu'au sommet même si on est fatiqué et qu'on en voit plus l'intérêt. C'est un critère de stabilisation extrêmement positif que de plus s'embarquer dans 10.000 projets que l'on ne finira jamais. Pour atteindre ses buts, il faut les fixer de manière réaliste et progressive (en général). Mais on perdra l'excitation journalière qui fait se réveiller avec une centaine de nouveaux projets fabuleux à faire dans la journée.

    Etre stabilisé, ne serait-ce pas l'apprentissage de la maturité par rapport à l'énergie et à l'insouciance de la jeunesse ?
    Mais il reste toujours la nostalgie de celle-ci, quelque soit les bétises que l'on a pu y faire.
    La connaissance des phases de la maladie permet de mieux maîtriser psychologiquement ces épisodes déstabilisateurs.

1. Historique. Le lithium est utilisé depuis le début du XIXème siècle dans le traitement de la goutte : il dissout les cristaux d'acide urique. En 1890 Fritz et Carl LANGE notent son effet sur les dépressions et leur prévention. Il acquiert progressivement une grande notoriété et dans les années 1930-1940 on voit même fleurir des publicités pour des produits grands public contenant du lithium.

2. Indications et posologie. Outre le théralite (carbonate de lithium) sont utilisés le neurolithium et une forme retard le LP400. Le lithium nécessite des dosages sanguins (lithiémie) et un contrôle de la fonction thyroïdienne.

Des études anglo-saxonnes récentes sont très critiques, mais son efficacité est certaine comme potentialisateur de la sérotonine et anti-suicide. Les études sur son effet tératogène (nombre d'anomalies double par rapport à la moyenne - en particulier spina bifida) ont été surestimés. En 1970, le lithium était utilisé sur les cas bipolaires "typiques" mais aujourd'hui son utilisation est extrêmement large d'ou son efficacité apparente moindre. En France sont utilisés annuellement 53 millions de boîtes d'antidépresseur utilisés par 5 millions de personnes. Dans les cas de manie spontanée, le lithium fournit une bonne réponse. Dans le cas de manie provoquée (par les antidépresseurs) mauvaise réponse. Le lithium a longtemps été le seul thymorégulateur.

3. Propriétés. Le lithium est un produit de base, d'organisation similaire au sel de cuisine (chlorure de sodium). Son absorption a de très nombreux effets sur l'organisme et tous ne sont pas encore répertoriés, par exemple :

Dépamide (valpromide). Lambert (Chambéry). Utilisé souvent en association avec le Lithium. En fait c'est un de ses métabolite (la dépakine) qui est efficace. D'ou la dépakote.

Dépakote (di-valproate). Traitement curatif des accès maniaques. Entraîne la chute de cheveux (surtout au début). Efficace de 50 à 100mg/litre. Prise de poids, tremblements. Formes secondaires.

Tégretol (carbamazépine). D'origine anti-épileptique et anti-douleurs. Efficace de 6 à 12 mg/l. Effets indésirables dus à sa structure tricyclique : toxicité pour le foie, parfois toxicité sanguine. Inducteur enzymatique : diminue l'efficacité des médicaments anticoagulants et de la pilule (!).
Remplacement par le trileptal (oxcarbamazépine) qui n'a pas de métabolites toxiques.

Neurontin (gammapentine) Anti-épileptique et anti-douleurs. Pas efficace contre les troubles bipolaires.

Lamictal (lamotrigine) Le deuxième thymorégulateur. Belle étude originale.
Préventif de la récidive dépressive (AMM US récente pour cette indication).
Ne fait pas grossir.
Ne modifie pas le fonctionnement intellectuel.
N'a pas d'effet tératogène.
Il y a un risque de troubles cutanés très sévéres. Pour cela il est impératif de commencer le traitement très progressivement. Le risque devient alors très faible.
Posologie : 25mg pendant 15 jours puis 50 mg pendant 15 jours ensuite augmentation jusqu'à dose thérapeutique (de 100 à 400 mg)
Largement prescrit depuis 1 an.
Le médicament de choix pour les bipolaires type II.

Rivotril
Avis personnel négatif. Benzodiazépine (accoutumance, effets secondaires)

Zyprexa
Vient d'avoir son autorisation de mise sur le marché (AMM) en France pour la prévention des récidives.
Très efficace .

Associations de produits
X.1 Effets.
L'association de produits est le meilleur médicament possible, si les effets se renforçent au lieu de s'opposer
X.2 Triple
Lithium+Zyprexa (petites doses) +Lamictal.
X.3 Doubles
Entre deux des médicaments : Zyprexa, Lithium, Dépakote, Lamictal (mais pas Tégrétol)

http://www.sfar.org/ectrecomm.html Consensus sur les indications des électro-narcoses (ou ECT

Pharmacologie des sels de lithium et psychoses maniaco-dépressives (Maxime Chireux).Médecine-sciences octobre 1994
Vers de nouvelles cibles thérapeutiques pour les psychoses maniaco-dépressives ? Médecine-sciences janvier 2003.
(" Le lithium, l'acide valproïque et la carbamazépine agissent sur une cible commune, le cycle métabolique des phospho-inositides").

Laurie Barclay, MD, Charles Vega, MD, FAAFP
Release Date: June 1, 2004; Valid for credit through June 1, 2005

June 1, 2004 — Supplemental inositol significantly improved symptoms in patients with psoriasis during lithium treatment, according to the results of a small, randomized, placebo-controlled trial published in the May issue of the British Journal of Dermatology.

"Lithium carbonate is the most widely used long-term treatment for bipolar affective disorders, but its ability to trigger and exacerbate psoriasis can become a major problem in patients for whom lithium is the only treatment option," write S. J . R. Allan, from Victoria Hospital in Kirkcaldy, Fife, UK, and colleagues. "Inositol depletion underlies the action of lithium in bipolar affective disorders and there are good theoretical reasons why the use of inositol supplements might be expected to help this group of patients."

In this double-blind trial, 15 patients with psoriasis, who were taking lithium, received inositol supplements or placebo (lactose) in a crossover fashion, as did 11 patients with psoriasis who were not receiving lithium. Psoriasis Area and Severity Index (PASI) scores were recorded before and after courses of treatment with inositol and placebo.

The inositol supplements significantly benefited the symptoms of psoriasis in patients receiving lithium but not in those not taking lithium. The authors suggest that lithium may affect psoriasis through the inositol-metabolic pathway or in other ways.

"The use of inositol supplements is worth considering for patients with intractable psoriasis who need to continue to take lithium for bipolar affective disorders," the authors write. "We found no evidence that inositol decreased the efficacy of lithium. There was no obvious worsening of our patients' bipolar affective disorder, although this was not formally assessed."

Lithium is one of the most commonly prescribed agents for bipolar affective disorder despite its well-known risk of toxicity. Common reactions to lithium are influenced by serum drug levels and include symptoms such as dizziness, polyuria, or lethargy. However, serious and wide-ranging adverse events, including cardiac arrhythmias, pseudotumor cerebri, and hypothyroidism, may also occur as a result of lithium therapy. These events are even more likely in patients concomitantly receiving common drugs such as angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Psoriasis is another possible complication of lithium treatment, and the mechanism of this interaction may be a depletion of dermal inositol, a polyhydric acid occurring in a number of mammalian tissues. Inositol levels decrease with lithium treatment, and a small study by Chengappa and colleagues in the March 2000 issue of Bipolar Disorders demonstrated that inositol treatment was related to improved depression scores when compared with placebo among patients with bipolar affective disorder. However, this study was underpowered to detect a statistically significant difference.

The authors of the current study hypothesize that adding inositol supplementation might improve psoriasis in patients receiving lithium treatment. They performed a randomized crossover trial of inositol supplementation to test their theory.

Study Highlights

Pearls for Practice

Pour l'histoire, les références de l'article célèbre annoncant l'usage prophylactique du lithium :
Basstrup PC, Schou M Lithium as prophylactic agent : its effect against recurrent depression ans manic-depressive psychosis.
Arch. Gen Psychiatry 1967;16;162-72
et de l'article du Lancet sur l'essai en double aveugle le démontrant devant le scepticisme des médecins et des pharmaciens ( Un médicament préventif , késaco???) :
Lancet 1970; 326-30

Ghaemi N, Sachs GS, Goodwin FK.
What is to be done? Controversies in the diagnosis and treatment of manic-depressive illness.
World J Biol Psychiatry. 2000 Apr;1(2):65-74.
"BACKGROUND: In recent years, much progress has been made in the diagnosis and treatment of schizophrenia and depression. Bipolar disorder, however, remains frequently misunderstood, leading to inconsistent diagnosis and treatment. Why is the case? What is to be done about it? METHODS: We critically review studies in the nosology of bipolar disorder and the effects of antidepressant agents. RESULTS: Bipolar disorder is underdiagnosed and frequently misdiagnosed as unipolar major depressive disorder. Antidepressants are probably overused and mood stabilisers underused. Reasons for underdiagnosis include patients' impaired insight into mania, failure to involve family members in the diagnostic process, and inadequate understanding by clinicians of manic symptoms. We propose using a mnemonic to aid in diagnosis, obtaining family report, and utilising careful clinical interviewing techniques given the limitations of patients' self-report. We recommend aggressive use of mood stabilisers, and less emphasis on antidepressants. CONCLUSIONS: The state of diagnosis and treatment in bipolar disorder is suboptimal. More diagnostic attention to manic criteria is necessary and the current pattern of use of antidepressant use in bipolar disorder needs to change."

Hirschfeld RM, Calabrese JR, Weissman MM, Reed M, Davies MA, Frye MA, Keck PE Jr, Lewis L, McElroy SL, McNulty JP, Wagner KD.
Screening for bipolar disorder in the community.
J Clin Psychiatry. 2003 Jan;64(1):53-9.
"BACKGROUND: Our goal was to estimate the rate of positive screens for bipolar I and bipolar II disorders in the general population of the United States. METHOD: The Mood Disorder Questionnaire (MDQ), a validated screening instrument for bipolar I and II disorders, was sent to a sample of 127,800 people selected to represent the U.S. adult population by demographic variables. 85,358 subjects (66.8% response rate) that were 18 years of age or above returned the survey and had usable data. Of the nonrespondents, 3404 subjects matched demographically to the 2000 U.S. Census data completed a telephone interview to estimate nonresponse bias. RESULTS: The overall positive screen rate for bipolar I and II disorders, weighted to match the 2000 U.S. Census demographics, was 3.4%. When adjusted for the nonresponse bias, the rate rose to 3.7%. Only 19.8% of the individuals with positive screens for bipolar I or II disorders reported that they had previously received a diagnosis of bipolar disorder from a physician, whereas 31.2% reported receiving a diagnosis of unipolar depression. An additional 49.0% reported receiving no diagnosis of either bipolar disorder or unipolar depression. Positive screens were more frequent in young adults and low income households. The rates of migraine, allergies, asthma, and alcohol and drug abuse were substantially higher among those with positive screens. CONCLUSION: The positive MDQ screen rate of 3.7% suggests that nearly 4% of American adults may suffer from bipolar I and II disorders. Young adults and individuals with lower income are at greater risk for this largely underdiagnosed disorder."

Guide des médicaments psy Christian Gay, Alain Gérard - LGF, LDP pratiques - 2000

La dépression. Pierre Deniker. Doin. 1998.
Très intéressant quand on connait le sujet avec des perspectives historiques sur l'introduction des médicaments psychotropes après la guerre (Largactil, Lithum). Mais inadapté lors d'une première approche. C'est un livre de souvenirs et non un livre didactique.

L'homme qui prenait sa femme pour un chapeau. Olivier Sacks. Seuil . 1988 Cas11 La maladie de Cupidon p137.
Réflexion sur le cas d'une femme de 90 ans dont une neurosyphilis avait réveillé toutes les sensations et qui voulait que l'on "maintienne la maladie à son état actuel".
" Qu'il faille une intoxication ou une maladie pour délivrer, réveiller, une vie intérieure et une imagination qui sans elles resteraient calmes et dormantes, quel paradoxe, quelle cruauté, quelle ironie !
Ce paradoxe est au coeur de mon ouvrage - cinquante ans de sommeil - il est aussi responsable de la séduction exercée par le syndrome de Tourette et , sans aucun doute, de cette insécurité particulière qui peut attacher quelqu'un à une drogue comme la cocaine (connue, comme la L-DOPA ou le syndrome de Tourette, pour élever le niveau de dopamine du cerveau). On comprend alors les commentaires effrayants de Freud sur la cocaine, disant que la sensation de bien-être et d'euphorie qu'elle entraîne "ne différe en rien de la l'euphorie normale d'une personne en bonne santé (..) autrement dit vous êtes tout simplement normal et il est difficile de croire que vous êtes sous l'influence d'une drogue quelquonque" "
" Nous nageons là dans des eaux troubles ou toutes les considérations habituelles peuvent être inversées - où la maladie peut-être un bienfait , ou la normalité peut devenir une maladie, où l'excitation peut-être esclavage ou délivrance, et ou la réalité peut tenir à un état d'ébriété et non de sobriété. C'est le royaume même de Cupidon et de Dionysos"