Facteurs de vulnérabilité génétique

Notes sur conférence 06

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Jeudi 27 novembre 2003 : Facteurs de vulnérabilité génétique

Les principaux documents de référence sont indiqués en fin. Il n'est pas question d'être exhaustif sur un tel sujet, aussi a-t-on privilégie les documents récents faisant autorité (rapports de recherche) et les rares documents en français. La presse de vulgarisation médicale a été volontairement écartée.

Anecdote : le chef de clinique demande à une consultante "votre frère est un vrai ou un faux jumeau ? "

I. ETUDES SUR LES JUMEAUX. Les vrais jumeaux, ceux issus d'un même oeuf les homozygotes, ont les mêmes génes. Si le facteur génétique était primordial, deux vrais jumeaux devraient avoir le même destin. Or si l'un est bipolaire, l'autre n'a que 65% de chance de l'être.

II. STATISTIQUES.
Pére ou mére bipo : 5% des enfants seront bipolaires
Frère ou soeur bipo : 10% de "chance" d'être bipolaire
Pére (ou Mére) et oncle(ou tante) : 14%
Pére et mère (rare) : 30%
Quand deux jumeaux ne sont pas atteints, leurs enfants ont la même "chance" d'être bipolaire, bien qu'élevés dans des familles différentes. Il ne s'agit pas d'une affection monogénique, mais de multiples gènes de prédisposition.

III. PENETRANCE ET AGGREGATION..
Le poids d'aggrégation exprime la part de prédisposition génétique.
Les maladies dépendant d'un seul géne et strictement génétiques (par exemple chorée de Huntington, myopathie de Duchesne, muscoviscidose) ont un poids d'aggrégation de 10000.
Pour beaucoup de maladies on parle de génes de fragilisation ou de vulnérabilité.

Autisme 50

    Schizophrénie    10

    Bipolarité          10

     Psoriasis             8

   Diabéte                 6

   Asthme                 6

   Hypertension artérielle   2

IV. LOCALISATION DES GENES.
Les études génétiques ont abouti à de multiples localisations au surplus différentes suivant les populations .

Le génes de prédisposition sont parfois les mêmes que ceux observés pour la schizophrénie.

Il s'agit d'un facteur d'hérédite complexe, multi-génes et dépendant de l'environnement.

Les études du professeur Marion Leboyer ont trouvé trois regroupements dont le plus significatif est celui des atteintes précoces (moins de 18 ans). Le poids génétique ici semble beaucoup plus important que dans le cas général.

(à compléter)
Une page d'analyse reprend les fondements scientifiques de l'hérédite et donne beaucoup de références dont, ô surprise, certaines en français :

organisation des systèmes biologiques

Références.
(disponibles sur le web-pdf, html - ou en document papier)

http://www.neurotransmitter.net/bipolar.html
Abstracts (résumés) de tous les articles de recherche récents (2002-2003) parus sur le sujet, en particulier les pages suivantes dont le titre donne une idée des pistes de recherche actuelles :

Bipolar Disorder Genetic Research
Protein Kinease C (PKC) and Bipolar Disorder
PIP2 and Bipolar Disorder
Glutamate and bipolar disorder
Amygdala Dysregulation in Bipolar Disorder
The Thalamus in Bipolar Disorder
GRK3 and Bipolar Disorder
Somatostatin Receptor 5 and Bipolar Disorder
Serotonin 5-HT2C Receptors and Bipolar Disorder Genetic Research
Dopamine Dysregulation in Bipolar Disorder
Bipolar Disorder Neuroanatomy
Prefrontal Cortex Dysregulation in Bipolar Disorder
Anterior Cingulate Dysreguolar Disorder
Norepiphedrine Dysregulation in Bipolar Disorder

Synthéses.

Molecular genetics of schizophrenia : a critical review Berry,N, Vaidehi,J,Pal,H - J Psychiatry Neurosciences 2003;28(6).
" Survol des progrès en cours et des orientations futures en génétique moléculaire de la schizophrénie."
En conclusion "Il est apparent qu'aucune localisation unique ne peut causer qu'un effet modeste., malgré qu'elle puisse être la première à être identifiée et que des efforts intensifs seront requis pour identifier les multiples gènes ayant un effet mineur. De même, il est difficile d'ignorer la possibilité que de multiples interactions non-linéaires entre gènes et facteurs environnementaux peuvent entraîner un tel désordre hétérogène."
Note : les gènes de fragilité pour les troubles bipolaires sont souvent les mêmes que ceux pour la schizophrénie.(cf exposé ci-dessous)

Shared Genetic Susceptibility for Bipolar and Schizophrenic Disorders

Video | Audio (Length: 31 min.)

W. Berrettini
University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA, USA
Vth pittburgh conference on bipolar disorder June 2003

Abstract
Schizophrenic and bipolar disorders are similar in several epidemiologic respects, including age-at-onset, lifetime risk, course of illness, worldwide distribution, risk for suicide, gender influence (men and women at equal risk for both groups of disorders) and genetic susceptibility. Despite these similarities, schizophrenia and bipolar disorders are typically considered to be separate entities, with distinguishing clinical characteristics, non-overlapping etiologies and distinct treatment regimens. Over the past three decades, multiple family studies are consistent with greater nosologic overlap than previously acknowledged. First degree relatives of bipolar probands are at increased risk for bipolar, schizoaffective and unipolar disorders. First degree relatives of schizophrenic probands are at increased risk for schizophrenic, schizoaffective and unipolar disorders. Molecular linkage studies (conducted during the past decade) reveal that some susceptibility loci may be common to both nosologic classes, including those located at 18p11.2, 22q11-13, 13q32, 8p22 and 10p14. This indicates that our nosology will require substantial revision during the next decade, to reflect this shared genetic susceptibility, as specific genes are identified.

Neuroplasticity and Cellular Resilience in Bipolar Disorder

Video | Audio (Length: 35 min.)

H.K. Manji
National Institute of Mental Health, Bethesda, MD, USA
Vth pittburgh conference on bipolar disorder June 2003

Abstract
Attempts to comprehend the brain's role in mania and depression began in earnest as clinically effective mood altering drugs began to appear in the late 1950s and early 1960s. Over the next three decades, clinical studies attempted to uncover the biological factors mediating the pathophysiology of manic-depressive illness utilizing a variety of biochemical strategies. Studies were, by and large, designed to detect relative excess or deficiency associated with pathological states; not surprisingly, progress in unraveling the unique neurobiology of this disorder was slow using such strategies in isolation. However, the last decade of the 20th century has truly been a remarkable one for biomedical research. The “molecular medicine revolution” has brought to bear the power of sophisticated cellular and molecular biologic methodologies to tackle many of society’s most devastating illnesses. The rate of progress has been exciting indeed, and hundreds of G protein coupled receptors and over a dozen G proteins and effectors have now been identified and characterized at the molecular and cellular level. This has allowed the study of a variety of human diseases which are caused by abnormalities in cell to cell communication; studies of such diseases are offering unique insights into the physiologic and pathophysiologic functioning of many cellular transmembrane signaling pathways. Psychiatry, like much of the rest of medicine, has entered a new and exciting age demarcated by the rapid advances and the promise of molecular and cellular biology and neuroimaging. Although we have yet to identify the specific abnormal genes or proteins in bipolar disorder, there have been major advances in our understanding of this illness, as well as in the mechanisms of action of the most effective treatments. The behavioral and physiological manifestations of bipolar disorder are complex and are likely mediated by a network of interconnected neuronal circuits. Since signal transduction pathways play a critical role in regulating the functional balance between neurotransmitter systems, they represent attractive putative mediators of the therapeutic effects of mood stabilizing agents. New genomics and proteomics technologies are also being utilized to facilitate the identification of genes that are regulated by mood stabilizers, and have led to novel and completely unexpected targets, most notably neurotrophic signaling cascades. The identification of neurotrophic signaling cascades as targets for mood stabilizers is particularly noteworthy since – although bipolar disorder has traditionally been conceptualized as a neurochemical disorder -- there is now evidence from a variety of sources demonstrating regional reductions in CNS volume, as well as reductions in the numbers and/or sizes of glia and neurons in discrete brain areas. Although the precise cellular mechanisms underlying these morphometric changes remain to be fully elucidated, the data suggest that severe bipolar disorders are associated with impairments of structural plasticity and cellular resilience. It is thus noteworthy that recent preclinical studies have shown that critical molecules in neurotrophic signaling cascades (most notably CREB, BDNF, bcl-2 and MAP kinases) are long term targets for mood stabilizing agents. Consistent with these biochemical effects, mood stabilizing agents (most notably lithium) have been demonstrated to exert robust neuroprotective and neurotrophic effects in a variety of preclinical paradigms. Complementary human studies have shown that chronic lithium significantly increases gray matter content in a regionally selective manner, suggesting a reversal of illness-related atrophy and an increase in the volume of the neuropil. These unique and unexpected properties of lithium and valproate suggest that they may have broader utility as adjunctive agents in the treatment of a variety of neuropsychiatric disorders associated with cell atrophy or loss. Furthermore, the growing body of preclinical and clinical data suggests that for many refractory patients, new drugs simply mimicking many ‘traditional’ drugs which directly or indirectly alter neurotransmitter levels and those which bind to cell surface receptors may be of limited benefit. For these patients, optimal treatment may only be attained by providing both trophic and neurochemical support; the trophic support would be envisioned as enhancing and maintaining normal synaptic connectivity, thereby allowing the chemical signal to reinstate the optimal functioning of critical circuits necessary for normal affective functioning. There are a number of pharmacologic “plasticity enhancing” strategies which may be of considerable utility in the treatment of mood disorders. Among the most immediate ones are NMDA antagonists, glutamate release reducing agents, AMPA potentiators, cAMP phosphodiesterase inhibitors, and glucocorticoid receptor antagonist. An increasing number of strategies are also being investigated to develop small molecule agents to regulate the activity of growth factors, MAP kinases cascades, and the bcl-2 family of proteins; this research hold much promise for the development of novel therapeutics for the treatment of severe, refractory mood disorders.

Divers.

LIVRES (en français).

L'ADN et le secret de la vie -James Watson - Odile Jacob(2003)

p403
" Les deux maladies mentales qui ont le plus attirées l'attention des généticiens sont le maladie maniaco-dépressive et la schizoprhrénie. Ces deux troubles ont de fortes composantes génétiques - le degrè de concordance pour la maladie maniaco-dépressive chez des jumeaux monozygotes est de 80% et avoisine 50% pour la schizophrénie - , et sont extrêmement répandus dans le monde. La schizophrénie touche une personne sur 100 et l'incidence de la maladie maniaco-dépressive est quasiment aussi importante.
Nous l'avons vu, localiser les gènes impliqués impliqués dans les troubles polygéniques est difficile, car chaque géne n'y produit qu'un effet limité et que ces troubles, comme c'est le cas ici, sont par ailleurs fortement soumis à l'influence de facteurs extérieurs. Aussi les chercheurs ont-ils pris la facheuse habitude de ne publier que des résultats positifs...
La recherche des gènes en cause dans les maladies mentales se heurte également à d'autres obstacles. Bien que les manuels de psychiatrie aient tenté de fixer des normes pour le diagnostic, ce dernier relève souvent davantage de l'intuition que de la science. Il peut arriver que certains cas soient identifiés sur la base de symptômes relativement ambigus. De telles erreurs de diagnostic, lorsqu'elles concernent des patients faisant partie d'un panel de recherche, faussent nécessairement les résultats d'une analyse de liaison génétique. Sachant par ailleurs que des causes génétiques différentes peuvent fort bien produire des effets similaires, le fait que ces troubles soient définis et diagnostiqués exclusivement sur la base de leurs symptômes constitue un facteur de complication supplèmentaire.. On peut très bien imaginer que les génes qui sont à l'origine des symptômes de la schizophrénie varient d'un patient à un autre. Même les différences qui semblent qui semblent distinguer clairement plusieurs syndromes sont susceptibles de se brouiller lorsqu'on les examine du point de vue de la génétique.Depuis 1975 nous savons que la maladie manaico-dépressive et la dépression sont des syndromes génétiquement distincts. Pourtant on a fait la découverte troublante qu'il semblait y avoir une sorte de recoupement génétique entre les deux : la dépression est bien plus répandue parmi les proches de patients atteints de maladie maniaco-dépressive que dans le reste de la population .
Partiellement en raison des difficultés que l'on vient d'évoquer, l'identification génétique des causes génétiques des maladies mentales demeure actuellement problèmatique Les cartes génétiques établies lirs d'une étude récente, montrent que pas moins de onze chromosomes - la moitié de tous ceux que nous possédons - semblent contenir des génes impliqués dans la schizophrénie. De même on a pu identifier dix chromosomes contenant des gènes susceptibles de jouer un rôle dans la maladie maniaco-dépressive. Element intéressant, certaines zones des régions génétiques identifiées dans les deux études semblent se chevaucher. Peut-être doit-on en conclure qu'il existe des génes responsables de l'organisation et de la structure d'ensemble de notre cerveau. Des dysfonctionnements affectant ces gènes pourraient être à l'origine des perceptions faussées et des hallucinations qui se manifestent dans les deux troubles. Malheureusement, les faux espoirs sont nombreux dans le domaine de la recherche. Il arrive souvent qu'une forte corrélation ait été identifiée chez un groupe de patients et qu'elle ne se vérifie pas chez un autre. Ce fut le cas d'une corrélation pour la psychose maniaco-dépressive découverte en 1987 au cours d'uen étude réalisée au sein de la communauté Amish. cette corrélation qui semblait prometteuse avait été localisée sur le chromosome 11, mais ne put être étendue à l'ensemble de la population. Les généticiens Neil Risch et David Botstein ont livré une des cription très juste des déceptions que ce domaine de la recherche réserve aux scientifiques.
Dans aucun autre domaine, la difficulté [à localiser les génes d'une maladie] n'a été à l'origine de plus de déceptions que dans la génétqiue psychiatrique. Les recherches sur la maladie maniaco-dépressive livrent un exemple type de ce phénoméne. On pourrait même dire qu'il existe une étrange corrélation entre l'histoire récente de l'analyse de liaison génétique et les symptômes de la maladie elle-même. Le passage d'un état d'euphorie devant la découverte d'une liaison génétqiue à un état d'abattement devant son absence [dans d'autres populations] est devenu un schéma de comportement universel , et rythme aujourd'hui l'existence de nombreux praticiens et de leurs observateurs intéressés "(cf N.Risch, D.Botstein "A manic depressive history", Nature genetics, n°12, 1996 p351-353

Lenox RH, Gould TD, Manji HK.
Endophenotypes in bipolar disorder [This article was prepared by a group consisting of both United States Government employees and non-United States Government employees, and as such is subject to 117 U.S.C. Sec. 105.]
Am J Med Genet 2002 May 8;114(4):391-406
"Findings in patients with bipolar disorder that may eventually be useful as endophenotypes include abnormal regulation of circadian rhythms (the sleep/wake cycle, hormonal rhythms, etc.), response to sleep deprivation, P300 event-related potentials, behavioral responses to psychostimulants and other medications, response to cholinergics, increase in white matter hyperintensities (WHIs), and biochemical observations in peripheral mononuclear cells."
[Abstract]